Medikamente: Die neuesten in 2022 zugelassenen Innovationen! Blog#51
- Small-molecule-drugs: relativ kleine organische Moleküle mit einem Molekulargewicht bis etwa 1000 g/mol, die spezfiisch an bestimmte Proteine oder Enzyme binden. Normalerweise sind diese Wirkstoffe relativ einfach herzustellen und können in Tablettenform oder als Injektion verabreicht werden.
- Biological-drugs oder Biopharmazeutika: auf natürliche Weise vorkommende Proteine, die aus lebenden Zellen gewonnen werden, wie zum Beispiel Antikörper, Wachstumshormone oder Enzyme. Diese Medikamente sind strukturell komplexer und schwieriger herzustellen als small-molecule-drugs und werden in der Regel als Injektion verabreicht.
- Gentherapeutika&Impfstoffe: Gentherapeutika führen Nukleinsäuren (DNA oder RNA) in den menschlichen Körper ein um genetische Defekte in Körperzellen gezielt zu behandeln. Ein Impfstoff ist ein Arzneimittel, das zur Impfung verwendet wird und vor Krankheiten schützen soll.
Welche Trends sind für die verschiedenen Arzneimittelklassen beobachtbar?
Skysona (Elivaldogen autoemcel von Bluebird Bio) wird zur Behandlung der frühen zerebralen Adrenoleukodystrophie (CALD) verwendet. CALD ist eine seltene, schwerwiegende Stoffwechselstörung, die in der frühen Kindheit auftritt und zu einem schwerem Verlust der neurologischen Funktion und schließlich zum Tod führt - für weitere Details siehe hier. Sie betrifft weltweit etwa eines von 21.000 männlichen Neugeborenen. Die Einmalbehandlung in den USA kostet 3 Millionen US-Dollar.
Zynteglo (Betibeglogene autotemcel von Bluebird Bio) wird zur Behandlung schwerer Formen der Erbkrankheit ß-Thalassämie (“Blutarmut”) eingesetzt. Zynteglo behebt den ursächlichen Gendefekt und macht die meisten Betroffenen dadurch unabhängig von Transfusionen. Die Kosten für die einmalige Verabreichung werden in den USA 2,8 Millionen US-Dollar betragen. Allerdings wird der Hersteller, Bluebird Bio, 80% der Kosten erstatten, wenn die Betroffenen zwei Jahre nach der Behandlung weiterhin Bluttransfusionen benötigen.
Hemgenix (Etranacogene dezaparvovec von CSL Behring) wird zur Behandlung von Hämophilie B angewendet. Hämophilie B ist eine erbliche Blutgerinnungsstörung, die etwa eines von 10.000 männlichen Neugeborenen betrifft. Der Preis für eine Dosis der Gentherapie - das Medikament muss nur einmal gespritzt werden - wird für die USA mit 3,5 Millionen US-Dollar angegeben. In Zukunft muss beobachtet werden, wie lange die Wirkung dieser Gentherapie tatsächlich anhält. Basierend auf den bisher verfügbaren präklinischen und klinischen Daten sind langfristige und möglicherweise lebenslange therapeutische Wirkungen nach einer Einmalbehandlung zu erwarten.
Meine persönlichen fünf ausgewählten Highlights aus der Klasse der small-molecule-drugs und biological-drugs - für eine komplette Übersicht aller 44 in 2022 zugelassenen Medikamente siehe hier.
Pluvicto ist ein Radioliganden-Therapeutikum zur Behandlung von fortgeschrittenem, kastrationsresistentem und metastasiertem Prostatakrebs.
Der biologisch aktive Anteil ist das Radionuklid Lutetium-177. Das Radionuklid-Kation wird durch einen Komplexbildner (DOTA) gebunden während das andere Ende des Moleküls an das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) bindet. PMSA ist ein Transmembranprotein, das von Prostatakrebs-Zellen exprimiert wird, im übrigen Körper hingegen nicht vorkommt. Die von Lutetium-177 abgegebene Beta-Minus-Strahlung induziert an den PSMA-exprimierenden Krebszellen Schäden, die zum Zelltod führen.
Lenacapavir adressiert einen neuen Angriffspunkt in der HIV-Therapie: die Proteinhülle (Kapsid), in der das Genom des Virus verpackt ist. Dabei bindet Lenacapavir an die Monomere, aus denen das HIV-Kapsid besteht und stört so dessen Funktion. Sehr wichtig: Lencapavir ist gegen eine Vielzahl von HIV-Stämmen aktiv und kann synergistisch mit etablierten antiretroviralen Wirkstoffen kombiniert werden.
Lencapavir ist bereits im pikomolaren Bereich wirksam. Der Wirkstoff wird kaum über die Leber („hepatisch“) ausgeschieden und nach subkutaner Injektion nur sehr langsam freigesetzt. Daher muss Lenacapavir nur alle sechs Monate verabreicht werden!
Die interessante Geschichte, die den ungewöhnlichen Einbau von Deuterium erklärt ist folgende: ein vielversprechender selektiver Vorläufer von Sotyktu wies eine metabolische Schwachstelle auf, eine leicht abspaltbare Methylamidgruppe. Das Problem dabei war, dass die entstehenden Metaboliten neben TYK2 auch andere Kinasen hemmten. Der Austausch der Wasserstoffatome durch Deuteriumatome an der metabolisch labilen Methylgruppe bewirkte, dass sich die unerwünschten unselektiven Metaboliten nicht mehr bilden konnten.
Spevigo hemmt die Aktivierung des Interleukin-36-Rezeptors, eines Signalwegs des Immunsystems, der nachweislich an der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen beteiligt ist, darunter auch die generalisierte pustuläre Psoriasis (GPP). Die Bindung des Antikörpers an den Rezeptor verhindert seine Aktivierung durch seine Liganden (Interleukin-36 α, β und γ) und die nachgeschaltete Aktivierung proinflammatorischer Signalwege.
GPP ist eine heterogene und potenziell lebensbedrohliche neutrophile Hauterkrankung, bei der sich am ganzen Körper schmerzhafte, sterile Pusteln bilden. In einigen Fällen verläuft die Krankheit rezidivierend mit unregelmäßig wiederkehrenden Schüben, während sie bei anderen Betroffenen in einer persistierenden Form auftritt. In Deutschland geht man von 500 bis 1500 Betroffenen aus.
Rebyota ist das erste FDA zugelassene Medikament aus menschlichen Stuhlproben. Jährlich erkranken in den USA etwa ein halbe Million Menschen an Infektionen mit dem Erreger Clostridioides difficile (CD), wobei etwa 15.000 bis 30.000 daran versterben. Normalerweise kommt das Bakterium auch in der gesunden Darmflora vor, kann sich jedoch nach einer Behandlung mit Breitbandantibiotika pathogen vermehren was in der Folge zu schweren Durchfällen, einer Kolitis oder gar zu Sepsis führen kann. CD ist ein sehr widerstandsfähiger Erreger. Die Infektionen haben deswegen eine hohe Rezidivrate und mit jedem weiteren Rezidiv steigt das Risiko für weitere wiederkehrende Infektionen.
Rebyota wird 24 bis 72 Stunden nach einer antibiotischen Therapie als rektale Suspension verabreicht, um die Darmflora wiederaufzubauen und um so weitere Rezidive zu verhindern.
Medikamente mit größtem Umsatzpotential in 2023 - eine Prognose.
Fazit
- In 2022 wurden 22 small molecule drugs und 22 biological drugs / Gentherapeutika&Impfstoffe von der FDA zugelassen.
- Neuartige Gentherapeutika eröffnen vielversprechende Therapieoptionen für eine Vielzahl von seltenen Erbkrankheiten. Die Kosten für eine Einmalgabe liegen allerdings im Bereich von 2,8 bis 3,5 Millionen US-Dollar.
- Unterschiedliche Arzneimittelklassen haben spezifische Stärken und Schwächen, die ihre jeweiligen Einsatzgebiete definieren:
- small-molecule-drugs: seit über 100 Jahren etabliert, einfach herzustellen, relativ kostengünstig und oft als Tablette erhältlich. Allerdings sind small-molecule-drugs für die Therapie bestimmter Erkrankungen nicht ausreichend selektiv.
- biological-drugs: hochselektive, über Jahrzehnte bewährte Wirkstoffe. Biological-drugs müssen in der Regel aufwändig hergestellt werden, sind teurer als small-molecule-drugs und müssen injiziert werden.
- Gentherapeutika: eine neue Technologie, die an den Ursachen von Krankheiten ansetzt und insbesondere für die Behandlung von Erbkrankheiten ein großes Potenzial hat. Derzeit noch sehr teuer und es existieren noch einige Unbekannte bezüglich Sicherheit und Langzeitwirkung. Diese aufwändige und teure Therapie wird natürlich nur für schwerwiegende Erkrankungen eingesetzt für die keine Alternativen aus dem Bereich der small-molecules, biologicals oder Impfstoffe entwickelt werden können.
- Impfstoffe: eine seit über 100 Jahren bewährte und konkurrenzlos kostengünstige Methode zur Vorbeugung schwerer Krankheiten.
