Von der Migräne zur Endometriose: CGRP als Schlüssel im Therapieansatz! Blog#132

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Endometriose ist eine chronische gynäkologische Erkrankung, bei der gebärmutterähnliches Gewebe außerhalb der Gebärmutter wächst. Diese Erkrankung betrifft etwa 10 bis 15 % aller Frauen sowie Transgender-Männer. Die Symptome reichen von starken Unterleibsschmerzen über Krämpfe bis hin zu Unfruchtbarkeit. Die Behandlung von Endometriose gestaltet sich oft schwierig, da Standardtherapien nicht immer wirksam sind und häufig erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Aus diesem Grund ist die Erforschung neuer Therapieansätze von großer Bedeutung.

Eine aktuelle Studie von Wissenschaftler des Boston Children’s Hospital, der Harvard Medical School und der Londrina State University in Brasilien liefert vielversprechende Hinweise auf innovative Behandlungsmöglichkeiten. Die Ergebnisse, veröffentlicht im Fachmagazin Science Translational Medicine, zeigen eine mögliche Verbindung zwischen Endometriose und Migräne und eröffnen neue Therapieansätze (LINK).

Zusammenhang zwischen Endometriose und Migräne: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) als Schlüsselprotein

Der Zusammenhang zwischen Endometriose und Migräne wurde durch verschiedene Beobachtungen entdeckt: Das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) und sein Rezeptor RAMP1 wurden sowohl in Endometriose-Läsionen von Mäusen als auch in denen von Menschen nachgewiesen. Zudem zeigte eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) eine potenzielle genetische Verbindung zwischen Migräne und Endometriose. Diese GWAS-Ergebnisse verstärkten die Hypothese, dass CGRP eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie beider Erkrankungen spielt. 

Rolle von CGRP und RAMP1 bei Endometriose

Im Zentrum der Studie stehen zwei Schlüsselproteine: das Neuropeptid CGRP und der Rezeptor RAMP1. CGRP wird von Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren) des Körpers freigesetzt und bindet an den Rezeptor RAMP1, um zelluläre Signale zu übertragen. Die Forscher entdeckten, dass CGRP und RAMP1 in Endometriose-Läsionen nachweisbar sind, was darauf hindeutet, dass Nozizeptoren möglicherweise eine größere Rolle bei der Entstehung und dem Wachstum der Endometriose spielen, als bisher angenommen. 

Einfluss von CGRP auf Makrophagen und das Immunsystem

Makrophagen, die "Fresszellen" des Immunsystems, beseitigen Krankheitserreger und Zelltrümmer durch einen Vorgang namens Phagozytose. Die Studie zeigte, dass CGRP die Fähigkeit der Makrophagen zur Efferocytose (eine spezialisierte Form der Phagozytose für den Abbau apoptotischer Zellen) hemmt. Gleichzeitig regt CGRP die Makrophagen dazu an, entzündungsfördernde Substanzen wie CCL2, CCL3, PLGF und VEGF freizusetzen, die das Wachstum der Endometriose-Läsionen begünstigen. 

Migränemedikamente als neue Therapieoption bei Endometriose

Die Forscher testeten vier CGRP-Blocker – Fremanezumab, Galcanezumab, Rimegepant und Ubrogepant – an Mäusen mit Endometriose. Diese Medikamente sind bereits zur Behandlung von Migräne zugelassen. In der Studie zeigten drei der vier getesteten Medikamente (Rimegepant, Ubrogepant und Fremanezumab) eine signifikante Schmerzlinderung. Zudem reduzierten Rimegepant und Ubrogepant die Größe der Endometriose-Läsionen deutlich. Rimegepant verbesserte die Efferocytose-Fähigkeit der Makrophagen und verhinderte die Freisetzung von Wachstumsfaktoren, die Endometriose-Zellen unterstützen. 

Mechanismen der CGRP-Blocker: Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNAseq)

Um die spezifischen Mechanismen der CGRP-Blocker zu verstehen, nutzte das Forschungsteam die Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNAseq), eine Methode, die eine detaillierte Analyse der Genaktivität in einzelnen Zellen ermöglicht. Die Ergebnisse zeigten, dass CGRP Gene moduliert, die an Entzündungsprozessen, der Gefäßneubildung und der Produktion wachstumsfördernder Stoffe beteiligt sind. Die Behandlung mit dem CGRP-Blocker Rimegepant normalisierte viele dieser genregulatorischen Veränderungen in den Makrophagen und reduzierte entzündungsfördernde und wachstumsfördernde Genexpression. 

Untersuchungen an menschlichen Proben

Um die Relevanz der Ergebnisse zu überprüfen, analysierte das Forschungsteam Endometriose-Läsionen von betroffenen Frauen und konnte auch hier sowohl CGRP als auch RAMP1 nachweisen. Besonders RAMP1 war in den Makrophagen der Gewebeproben vorhanden, was die Bedeutung dieser Zellen bei der Endometriose weiter unterstreicht. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Mechanismen, die in Mäusen beobachtet wurden, auch beim Menschen eine Rolle spielen könnten. Dennoch sind weitere klinische Studien notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen. 

Einschränkungen der Studie und Ausblick

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es einige Einschränkungen:

• Tiermodell: Die Studie wurde hauptsächlich an Mäusen durchgeführt, sodass die Übertragbarkeit auf den Menschen erst in klinischen Studien überprüft werden muss. 
• Komplexität der Endometriose: Endometriose ist eine multifaktorielle Erkrankung, die durch genetische, hormonelle und immunologische Einflüsse geprägt wird. CGRP und RAMP1 sind wichtige, aber nicht die einzigen beteiligten Faktoren. 
• Symptomevielfalt: Neben Schmerzen, die in dieser Studie im Vordergrund standen, kann Endometriose auch Unfruchtbarkeit verursachen. Es ist unklar, ob CGRP-Blocker auch Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder andere Symptome haben. 

Dennoch bieten diese Erkenntnisse neue Perspektiven für die Endometriose-Behandlung. Die Verwendung bereits zugelassener Migränemedikamente, die CGRP oder RAMP1 blockieren, könnte eine schnell verfügbare Therapieoption darstellen, sofern sich die Wirksamkeit in klinischen Studien bestätigt.

Fazit

• Die Entdeckung der Rolle von CGRP und RAMP1 in der Entstehung und im Fortschreiten von Endometriose bietet vielversprechende Ansätze für die Behandlung dieser belastenden Erkrankung. 
• CGRP, ein von Nervenzellen freigesetztes Neuropeptid, und RAMP1, ein entscheidendes Protein im Signalweg, sind Schlüsselproteine, die sowohl Schmerzen als auch das Wachstum von Endometriose-Läsionen fördern. 
• Die Möglichkeit, bereits existierende, für die Behandlung von Migräne zugelassene Medikamente einzusetzen, die CGRP oder RAMP1 blockieren, könnte den Weg für schnelle therapeutische Fortschritte ebnen. Weitere Forschung und insbesondere klinische Studien am Menschen sind jedoch unerlässlich.

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Verantwortlicher: Klaus Rudolf; Kommentare und Fragen bitte an: rudolfklausblog@gmail.com
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